2月27日，科技部基礎(chǔ)研究管理中心召開“2018年度中國科學十大進展專家解讀會”，發(fā)布2018年度中國科學十大進展。
2018年中國科學家做出的這十大進展是：基于體細胞核移植技術(shù)成功克隆出獼猴、創(chuàng)建出首例人造單染色體真核細胞、揭示抑郁發(fā)生及氯胺酮快速抗抑郁機制、研制出用于腫瘤治療的智能型DNA納米機器人、測得迄今最高精度的引力常數(shù)G值、首次直接探測到電子宇宙射線能譜在1TeV附近的拐折、揭示水合離子的原子結(jié)構(gòu)和幻數(shù)效應、創(chuàng)建出可探測細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)相互作用的納米和毫秒尺度成像技術(shù)、調(diào)控植物生長-代謝平衡實現(xiàn)可持續(xù)農(nóng)業(yè)發(fā)展、將人類生活在黃土高原的歷史推前至距今212萬年。
克隆猴、酵母菌、抑郁癥、DNA機器人、G值、古人類……都露臉了，你有沒有不明覺厲？
一 基于體細胞核移植技術(shù)成功克隆出獼猴
非人靈長類動物是與人類親緣關(guān)系最近的動物。因可短期內(nèi)批量生產(chǎn)遺傳背景一致且無嵌合現(xiàn)象的動物模型，體細胞克隆技術(shù)被認為是構(gòu)建非人靈長類基因修飾動物模型的最佳方法。自1997年克隆羊“多莉”報道以來，雖有多家實驗室嘗試體細胞克隆猴研究，卻都未成功。
中國科學院神經(jīng)科學研究所/腦科學與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心孫強和劉真研究團隊經(jīng)過五年攻關(guān)最終成功得到了兩只健康存活的體細胞克隆猴。
他們研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用組蛋白H3K9me3去甲基酶Kdm4d和TSA可以顯著提升克隆胚胎的體外囊胚發(fā)育率及移植后受體的懷孕率。在此基礎(chǔ)上，他們用胎猴成纖維細胞作為供體細胞進行核移植，并將克隆胚胎移植到代孕受體后，成功得到兩只健康存活克隆猴；而利用卵丘顆粒細胞為供體細胞核的核移植實驗中，雖然也得到了兩只足月出生個體，但這兩只猴很快夭折。
遺傳分析證實，上述兩種情況產(chǎn)生的克隆猴的核DNA源自供體細胞，而線粒體DNA源自卵母細胞供體猴。
體細胞克隆猴的成功是該領(lǐng)域從無到有的突破，該技術(shù)將為非人靈長類基因編輯操作提供更為便利和精準的技術(shù)手段，使得非人靈長類可能成為可以廣泛應用的動物模型，進而推動靈長類生殖發(fā)育、生物醫(yī)學以及腦認知科學和腦疾病機理等研究的快速發(fā)展。
德國科學院院士Nikos K. Logothetis以“克隆猴：基礎(chǔ)和生物醫(yī)學研究的一個重要里程碑(Cloning NHP: A major milestone in basic and biomedical research)”為題發(fā)表評論認為，這項工作證明了利用體細胞核生殖克隆獼猴的可行性，打破了技術(shù)壁壘并開創(chuàng)了使用非人靈長類動物作為實驗模型的新時代，是生物醫(yī)學研究領(lǐng)域真正精彩的里程碑。
二 創(chuàng)建出首例人造單染色體真核細胞
真核生物細胞一般含有多條染色體，如人有46條、小鼠40條、果蠅8條、水稻24條等。這些天然進化的真核生物染色體數(shù)目是否可人為改變、是否可以人造一個具有正常功能的單染色體真核生物是生命科學領(lǐng)域的前沿科學問題。
中國科學院分子植物科學卓越創(chuàng)新中心/植物生理生態(tài)研究所覃重軍和薛小莉研究組、趙國屏研究組、生物化學與細胞生物學研究所周金秋研究組、武漢菲沙基因信息有限公司等團隊合作，以天然含有16條染色體的真核生物釀酒酵母為研究材料，采用合成生物學“工程化”方法和高效使能技術(shù)，在國際上首次人工創(chuàng)建了自然界不存在的簡約化的生命——僅含單條染色體的真核細胞。
該研究表明天然復雜生命體系可以通過人工干預變簡約，甚至可以人工創(chuàng)造全新的自然界不存在的生命。
Nature、The Scientist等發(fā)表評論認為，這可能是迄今為止動作最大的基因組重構(gòu)，這些遺傳改造的酵母菌株是研究染色體生物學重要概念的強大資源，包括染色體的復制、重組和分離。
三 揭示抑郁發(fā)生及氯胺酮快速抗抑郁機制
抑郁癥嚴重損害了患者的身心健康，是現(xiàn)代社會自殺問題的重要誘因，給社會和家庭帶來巨大的損失。然而傳統(tǒng)抗抑郁藥物起效緩慢（6—8周以上），并且只在20%左右的病人中起效，這提示目前對抑郁癥機制的了解還沒有觸及其核心。
近年來在臨床上意外發(fā)現(xiàn)麻醉劑氯胺酮在低劑量下具有快速（1小時內(nèi)）、高效（在70%難治型病人中起效）的抗抑郁作用，被認為是精神疾病領(lǐng)域近半個世紀最重要的發(fā)現(xiàn)。然而，氯胺酮具有成癮性，副作用大，無法長期使用。因此，理解氯胺酮快速抗抑郁的機制已成為抑郁癥研究領(lǐng)域的“圣杯”，因為它將提示抑郁癥的核心腦機制，并為研發(fā)快速、高效、無毒的抗抑郁藥物提供科學依據(jù)。
2018年，浙江大學醫(yī)學院胡海嵐研究組在這一領(lǐng)域的研究取得了突破性的進展：在抑郁癥的神經(jīng)環(huán)路研究中，該研究組發(fā)現(xiàn)大腦中反獎賞中心——外側(cè)韁核中的神經(jīng)元活動是抑郁情緒的來源。這一區(qū)域的神經(jīng)元細胞通過其特殊的高頻密集的“簇狀放電”， 抑制大腦中產(chǎn)生愉悅感的“獎賞中心”的活動。
通過光遺傳的技術(shù)手段，他們直接證明韁核區(qū)的簇狀放電是誘發(fā)動物產(chǎn)生絕望和快感缺失等行為表現(xiàn)的充分條件。針對抑郁的分子機制，該研究組發(fā)現(xiàn)這種簇狀放電方式是由NMDAR型谷氨酸受體介導的，作為NMDAR的阻斷劑，氯胺酮的藥理作用機制正是通過抑制韁核神經(jīng)元的簇狀放電，高速高效地解除其對下游“獎賞中心”的抑制，從而達到在極短時間內(nèi)改善情緒的功效。
同時，該研究組對產(chǎn)生簇狀放電的細胞及分子機制做出了更深入的闡釋。通過高通量的定量蛋白質(zhì)譜技術(shù)，他們發(fā)現(xiàn)抑郁的形成伴隨著膠質(zhì)細胞中鉀離子通道Kir4.1的過量表達。而Kir4.1通道對抑郁的調(diào)控植根于韁核組織中膠質(zhì)細胞對神經(jīng)元的致密包繞這一組織學基礎(chǔ)。在神經(jīng)元-膠質(zhì)細胞相互作用的狹小界面中，Kir4.1在膠質(zhì)細胞上的過表達引發(fā)神經(jīng)元細胞外的鉀離子濃度降低，從而誘發(fā)神經(jīng)元細胞的超極化、T-VSCC鈣通道活化，最終導致NMDAR介導的簇狀放電。
上述研究對于抑郁癥這一重大疾病的機制做出了系統(tǒng)性的闡釋，顛覆了以往抑郁癥核心機制上流行的 “單胺假說”，并為研發(fā)氯胺酮的替代品、避免其成癮等副作用提供了新的科學依據(jù)。
同時，該研究所鑒定出的NMDAR、Kir4.1鉀通道、T-VSCC鈣通道等可作為快速抗抑郁的分子靶點，為研發(fā)更多、更好的抗抑郁藥物或干預技術(shù)提供了嶄新的思路，對最終戰(zhàn)勝抑郁癥具有重大意義。
Science、Scientific American等期刊對該工作進行了新聞報道，稱“這是一項驚人的發(fā)現(xiàn)”。
